中等强度运动通过Nrf2/HO-1信号通路改善高尿酸血症性肾病小鼠肾功能的机制研究

关键词：中等强度运动  高尿酸血症  肾脏损伤  氧化应激  Nrf2/HO-1信号通路

Keywords:moderate-intensity exercise  hyperuricemia  renal injury  oxidative stress  Nrf2/HO-1 signaling pathway

摘要：

      摘要 目的：通过孟德尔随机化和随机对照试验，探究中等强度运动对高尿酸血症性肾病小鼠尿酸和肾脏功能的改善作用及机制。 方法：基于孟德尔随机化分析方法从理论层面探索了尿酸盐与肾脏功能之间潜在的因果关系，以及不同强度运动对肾脏功能之间可能的改善作用，随后建立动物模型予以相关验证，将32只C57BL/6小鼠随机分为空白对照组（CON）、单纯运动组（E+CON）、高尿酸血症模型组（HUA）及模型+运动干预组（E+HUA）。通过氧嗪酸钾（300 mg/kg/d）联合腺嘌呤（75 mg/kg/d）灌胃诱导高尿酸血症性肾病模型，运动干预组进行为期8周的中等强度跑台运动。通过肾脏指数、血清检测和H&E染色评估高尿酸血症和肾脏病理损伤，并采用qPCR和Western Blot检测肾脏氧化应激相关基因（SOD1、CAT、NOX1）及Nrf2/HO-1通路关键因子（Nrf2、HO-1、NQO1）的mRNA和蛋白表达。 结果：孟德尔随机化结果显示：尿酸盐和肾小球滤过率具有潜在的负相关因果关系（P<0.05），中等强度运动对肾小球滤过率具有潜在的改善效应（P<0.05）；随机对照试验中，模型组血清中尿酸、肌酐和尿素氮水平显著上升（P<0.05），肾脏相对重量下降（P<0.05），伴有严重病理损伤；中等强度运动干预后肾脏病理损伤明显减轻，肾脏相对重量得到恢复（P<0.05），血清中尿酸、肌酐和尿素氮水平显著降低（P<0.05）。运动干预显著上调SOD1、CAT的mRNA和蛋白表达（P<0.05），同时，Nrf2、HO-1的mRNA和蛋白表达显著升高（P<0.05）。 结论：中等强度运动与肾功能存在潜在的因果关系，此外中等强度运动疗法可激活Nrf2/HO-1信号通路，增强下游SOD1等抗氧化应激因子的活性，进而改善高尿酸血症诱发的肾脏损伤。

Abstract:

      Abstract Objective： To investigate the therapeutic effects and underlying mechanisms of moderate-intensity exercise on hyperuricemia-induced renal injury using Mendelian randomization （MR） analysis and randomized controlled animal experiments. Method： MR analysis was first performed to explore the potential causal relationship between serum urate levels and renal function， as well as the effects of exercise intensity on renal outcomes. Subsequently， an in vivo validation study was conducted using 32 C57BL/6 mice randomly divided into four groups： control （CON）， exercise-only （E+CON）， hyperuricemia model （HUA）， and hyperuricemia model with exercise intervention （E+HUA）. The HUA model was induced by oral administration of potassium oxonate （300 mg/kg/d） and adenine （75 mg/kg/d）. The exercise intervention groups underwent 8 weeks of moderate-intensity treadmill training. Renal function was assessed via kidney index， serum biomarkers （uric acid， creatinine， and blood urea nitrogen）， and histopathological analysis （H&E staining）. The mRNA and protein expression levels of oxidative stress-related genes （SOD1， CAT， NOX1） and key components of the Nrf2/HO-1 pathway （Nrf2， HO-1， NQO1） were quantified using qPCR and Western blot. Result： MR analysis revealed a significant negative causal association between serum urate levels and estimated glomerular filtration rate （eGFR） （P<0.05）， while moderate-intensity exercise exhibited a potential protective effect on eGFR （P<0.05）. In the animal study， the HUA group showed significantly elevated serum uric acid， creatinine， and urea nitrogen levels （P<0.05）， reduced kidney weight/body weight ratio （P<0.05）， and severe renal histopathological damage. Moderate-intensity exercise intervention markedly attenuated these abnormalities， restoring kidney weight （P<0.05） and improving serum biomarkers （P<0.05）. Mechanistically， exercise upregulated the mRNA and protein expression of SOD1， CAT， Nrf2， and HO-1 （P<0.05）. Conclusion： Moderate-intensity exercise demonstrates a potential causal relationship with improved renal function. Moderate-intensity exercise therapy activates the Nrf2/HO-1 signaling pathway and enhances the activity of downstream antioxidant factors including SOD1， thereby ameliorating hyperuricemia-induced renal injury.